交通运输部救助飞行队:关于造影超声的医学问题。

超声造影剂是一种粉沫样的物质。直至今日，它在全世界各种检查和诊断中已被使用超过10万次。现在我们多数使用的是20世纪50年代和60年代发展和改进的所谓“离子型”造影剂。本文讲述的超声造影剂是一类能够显著增强超声检测信号的诊断用药，在人体微循环和组织灌注检验与成像方面，用超声造影剂进行超声检测，简便、耗时短而且实时无创、无辐射，具有其他检查方法如CT、MRI等无法比拟的优点。与常规超声成像相比，可以显著提高对病变组织在微循环灌注水平的检测。因此，超声对比显影成为超声领域中最前沿的跨学科的研究重点〔1〕。

　　1 概述

　　1.1 公认的超声造影剂（USCAs） 始于1968年，Gramiak和Shah报道注射吲哚篝绿（indocyanine）冲生理盐水或葡萄糖液进行M模式的超声心电图检查，所得图像明显增强。

　　1.2 超声造影剂的历史及发展

　　1.2.1 第一代超声造影剂 以空气为内含物，微泡在血管内的持续时间由下式决定：T=ro2.r/2D×Cs，其中ro为气泡半径，r为内涵气体密度，D为气体的弥散度，Cs为气体在血液中的饱和度。第一代超声造影剂的物理特性，决定了它持续时间短，容易破裂，从而限制了临床应用中观察和诊断的时间。

　　1.2.2 第二代造影剂 最大的优势在于在合适的超声强度（直接声压DP）的作用下，气泡能够有很好的非线性作用下的震动而不破裂。根据这一特点，超声设备的低机械指数实时成像，被认为是超声发展过程中的一个革命性技术，有专家的下述评说，现已被广泛接受：“超声造影剂和实时超声造影，是继实时二维成像、多普勒和彩色成像之后的第三次革命。”

　　2 超声造影剂的类型及相关技术

　　2.1 超声造影剂的类型 目前造影剂根据剂型及成分的不同，可分为：(1)自由气体；(2)包裹气体；(3)混悬液；(4)胶体溶液；(5)水溶液。各种超声造影剂：(1)靶相超声造影剂；(2)微胶囊造影剂：包括蛋白质空气微胶囊超声造影剂、氟碳气体微胶囊超声造影剂、可生物降解高分子微胶囊超声造影剂；(3)团注超声造影剂；(4)微泡超声造影剂；(5)多聚体声学造影剂；(6)包膜超声造影剂。

　　2.2 相关技术

　　2.2.1 二次谐波技术 不同大小的微泡对应于一定频率的声波不仅可散射相同频率的回波（基波），尚可产生2倍于发射频率的回波（谐波），甚至3倍、4倍或1/2频率的回波，而人体的组织无此特性，即在谐波频率时，微泡造影剂的背向散射强度远高于人体的组织。

　　2.2.2 瞬间反应成像 利用瞬时能量散射特性研制出了间断触发成像技术，即当暂时终止探头发射后，再次启动探头时，此时微泡造影剂的信号最强，图像质量最佳，该增强效应是瞬时的，并且声波是第一次接触微泡时散射效果最佳。

　　2.2.3 定量检测技术 团注声学造影剂在组织局部形成二维或Doppler增强的动态过程，影可通过描绘局部的时间-强度曲线进行研究。

　　2.2.4 微胶囊技术 为了进一步提高气泡的稳定性、降低气泡的尺寸，研究人员使用了微胶囊技术。微胶囊技术是近20 年来迅速发展的先进技术。微胶囊是由芯材和壁材组成，壁材包括糖类、脂类、挥发性蛋白质以及各种天然和合成的高分子等，芯材是不稳定的化合物，包括液体或气体〔2，3〕。

　　2.2.5 脉冲反相谐波显像（pulse inversion harmonic imaging，PIHI）技术 优点是：二维图像质量好，检测谐波信号更敏感〔4〕，增加了造影剂的灵敏性和饱和度〔5〕。国外Kim AY〔6〕在流动的人体模型上，分别用基波、二次谐波和PIHI 3种成像技术观察血流，改变机械和超声波发射方式（连续和间歇式发射），结果发现在流速为10cm/s时，PIHI显示的信号最好。Lefevre F等〔7〕采用脉冲反相显像和间歇触发技术观察造影后移植肾，发现团注造影剂SHU580A后，存在皮质病变和肾动脉狭窄的移植肾峰值时间、灌注和清除斜率明显升高（P=0.0001），故指出触发脉冲反相显像技术可以提供有关移植肾皮质血管分布的形态学及定量信息。

　　3 超声造影的诊断应用

　　3.1 超声造影在诊断乳腺肿块中的应用 本研究探讨经静脉超声造影增强彩色血流信号在乳腺肿块鉴别诊断中的应用价值〔8〕。

　　3.2 超声造影剂在诊断胰腺肿瘤中的应用 胰腺肿瘤发病率居高不下，且恶性程度高，早期手术至关重要。目前诊断方法虽多，但对于肿瘤的早期发现仍有一定限制。而超声造影剂可以增强肿瘤内血流的显现，通过观察血流图像，提高诊断准确率〔9〕。

　　3.3 肝肿瘤超声造影的血流动力学诊断研究 彩色多普勒技术探测肝肿瘤血流动力学变化，为肿瘤鉴别诊断提供了客观依据。经外周静脉注射声学造影剂为超声造影的最新发展，其操作简便、安全，对提高超声诊断的敏感性、特异性有重要价值〔10〕。

　　3.4 经周围静脉SonoVue 超声造影诊断肾动脉狭窄价值的探讨 经周围静脉注入SonoVue超声造影剂后，多普勒信号增强时间可以满足临床工作的需要，选择造影的适应证可以提高造影剂应用价值，分析造影结果时需正确认识造影伪像〔11〕。

　　3.5 超声造影诊断移植肾急性肾小管坏死的实验研究 超声造影结合TIC 定量分析，可客观反映移植肾急性肾小管坏死血流灌注变化，为诊断移植肾急性肾小管坏死提供了可行的新方法〔12〕。

　　4 超声造影剂在治疗上的应用和发展前景

　　4.1 增强治疗性超声的溶栓作用 体内外实验〔13，14〕表明：治疗性超声(US) 通过空化效应能加速尿激酶(UK) 等向血栓内渗透，增强其生物活性。而超声造影剂可增强超声的这种溶栓作用。Tachibana等〔15，16〕用170kHz，15W/cm2的超声照射注入UK的离体血栓，并加入Albunex，孵育60min后测量血栓重量减少的百分率。结果表明：单用UK的溶栓率为(2616±418)%，UK+US为(3313±518)%，UK+US+Albunex(5113±17)%，Albunex明显增强了超声的助溶作用。这是因为Albunex微泡能降低空化阈值，增加空化量，促进空化效应。Albunex是第一代超声造影剂，微泡气体为空气，属于RA SDA (room air filled sonicated dextrose albumin) 微泡。Porter 等〔17〕用20kHz，115W/cm2 的超声照射输入UK的体外血栓，同时注入RA SDA 或PESDA(perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin) 微泡。实验结果表明：(1)PESDA+US的溶栓效果高于RA SDA+US〔(43±17)∶(28±9)%)〕(P<0.05)。(2)PESDA+US与US+UK(48±9%)的溶栓效果相似，说明PESDA+US不用溶栓药也能促进血栓溶解。(3)PES2DA+US+UK的溶栓作用最大〔(60±14)%〕。

　　4.2 微泡超声造影剂 微泡超声造影剂特别是氟碳类气体的超声造影剂的研制成功并应用于临床，推动了超声诊断的发展。目前，国外批准上市的微泡超声造影剂有：Albunex、Sonovue、AI 2700 和Optison 069。正在研制中的微泡超声造影剂有PESDA、Aerosomes(MRX115)和Sonovist SHU563A等。微泡超声造影剂现用于体内许多重要器官(如肝、肾、子宫、卵巢等) 和心血管系统的血流供应情况的检查，尤其对于左右心腔和心肌的超声造影已取得了重大成就。微泡超声造影剂在诊断上应用日益广泛，近来的研究表明，它在治疗方面还有很大的潜力。

　　4.2.1 增强治疗性超声的溶栓作用 微泡在声场中破坏时产生的空化作用可以有助于溶解血栓。Luo 等〔16〕研究表明，微泡超声造影剂能加速体内UK等向血栓内渗透，可增强治疗性超声的溶栓作用。Nishioka 等〔18〕的体内外研究表明，DDFP 微泡超声造影剂能够增强超声的空化效应，有明显的溶栓功效。

　　4.2.2 携带药物或治疗基因的载体 微泡超声造影剂作为一种能携带微粒穿过内皮层进入靶组织的非创性载体，可增加靶组织的药物浓度和基因表达量。运用超声破坏含有载体的微泡可在特定组织释放药物或治疗基因〔19〕。例如，超声联合造影剂的基因治疗，通过超声破坏造影剂微泡，把循环中的基因输送到靶组织。若用配体和基因标记的造影剂，会提高靶组织的基因表达量。运用此法能输送常用的基因治疗载体到达靶组织，并能高水平表达转基因。Unger 等〔20〕体外研究表明，利用自制的MRX2552 微泡超声造影剂作为紫杉醇药物递送载体，结合超声技术(持续超声和脉冲超声) 可望实现局部定位释药的目的。

　　4.2.3 治疗肿瘤 超声造影剂中微气泡的破坏可促使供应肿瘤的微血管破裂而引起肿瘤退变；携带血栓形成物的造影剂在肿瘤内被超声破坏，可形成血栓或阻塞血管，使肿瘤坏死。

　　5 小结

　　治疗性超声、超声造影剂、溶栓药联合应用溶栓效果更有效、更快速，明显高于超声与药物联合应用或单独药物溶栓，并能减少溶栓药的剂量；且为无创性治疗，安全性大而危险性小，患者乐于接受。诊断性超声介导的造影剂微气泡破坏引起的微血管破裂，可用于血管发生和改建；供应肿瘤的微血管破裂，可引起肿瘤退变；携带血栓形成物的造影剂在肿瘤内被超声破坏，可形成血栓或阻塞血管，使肿瘤坏死。由此可以推断，随着超声造影剂及相关技术的发展，其在治疗方面会有更广阔的前景。